Grupo de Epigenética e Biologia do Cancro

O objetivo global do GEBC, estabelecido em 2008, é descrever os mecanismos epigenéticos/epitranscriptómicos envolvidos na carcinogénese, o quais são estudados em diversos modelos tumorais biologicamente relevantes e poderão ser usados na prática clínica para deteção precoce, diagnóstico, prognóstico e predição de resposta à terapia. Outro importante foco de investigação é o estudo das “epi-fármacos” no tratamento de neoplasias. Adicionalmente, devido à relevância que a imuno-oncologia tem demonstrado nos últimos anos, estamos, igualmente a investigar a modulação epigenética da expressão de biomoléculas envolvidas na regulação imunológica, visando a melhoria das estratégias de imunoterapia através da combinação com “epi-fármacos”.

GRUPO DE EPIGENÉTICA E BIOLOGIA DO CANCRO

Coordenadora Científica

  • Carmen Jerónimo, PhD

ORCID ID: 0000-0003-4186-5345

Investigadora Auxiliar

Coordenadora Científia do Banco de Tumores do Serviço de Anatomia Patológica

Professora Catedrática Convidada -ICBAS.UP

Diretora do Curso de Mestrado em Oncologia-ICBAS.UP

Professora Convidada, Escola de Ciências da Vida, Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Nápoles, Itália

Email: carmenjeronimo@ipoporto.min-saude.pt/cljeronimo@icbas.up.pt

EQUIPA

Investigadores Sénior

  • Rui Henrique, MD, PhD

ORCID ID: 0000-0003-3171-4666

Assistente Graduado, Serviço de Anatomia Patológica

Professor Catedrático Convidado do ICBAS.UP

Email: henrique@ipoporto.min-saude.pt / rmhenrique@icbas.up.pt

  • Margareta P. Correia, PhD

ORCID ID: 0000-0003-4378-0820

Investigadora Auxiliar

Email: margareta.correia@ipoporto.min-saude.pt

 

Investigadores Júnior

  • Bianca Troncarelli, PhD

ORCID ID: 0000-0002-6490-6309

Email: bianca.troncarelli@ipoporto.min-saude.pt

  • Carla Bartosch, MD, PhD

ORCID ID: 0000-0003-0646-7667

Médica Especialista no Serviço do Anatomia Patológica

Email: carlabartosch@yahoo.com /carla.bartosch@ipoporto.min-saude.pt

  • Nair Lopes, PhD

ORCID ID: 0000-0003-4732-7361

Email: nair.ribeiro.lopes@ipoporto.min-saude.pt 

  • Vânia Camilo, PhD

ORCID ID: 0000-0002-4661-8186

Email: vania.gomes.camilo@ipoporto.min-saude.pt

  • Vera Miranda-Gonçalves, PhD

ORCID ID: 0000-0002-4231-5532

Email: vera.miranda.goncalves@ipoporto.min-saude.pt

 

Doutorandos

Assistentes de Investigação

Mestrandos

Outros colaboradores: Ana Isabel Varelas, MSc; Ana Luísa Cunha, MD; Paula Lopes, BSc; Ana Teresa Martins, MSc; Ângelo Rodrigues, MD; Catarina Meireles, MD; Davide Gigliano, MD; Fernanda Silva, BSc; Francisco Duarte Menezes, MD; Isa Carneiro, MSc; Joana Matos Loureiro, MD; João Pedro Costa, MSc; Jorge Torres-Ferreira, MSc; Madalena Souto Moura, MSc; Mariana Cantante, BSc; Mónica Domingos Farinha, MD; Paula Monteiro, MD; Paula Dias, BSc; Renata Vieira, BSc; Rita Guimarães, MSc; Sara Petronilho, MD; Sérgio Chacim, MSc; Sofia Paulino, MSc; Sónia Carvalho, MD; Verónica Ferreira, BSc.

OBJETIVO

O objetivo global do GEBC foca-se na descrição de mecanismos epigenéticos/ epitranscriptómicos envolvidos na carcinogénese, estudados em diversos modelos tumorais biologicamente relevantes e que poderão ser usados na prática clínica para deteção precoce, diagnóstico, prognóstico e predição de resposta à terapia. Outro importante foco de investigação é o estudo das “epi-fármacos” no tratamento de neoplasias. Adicionalmente, devido à relevância que a imuno-oncologia tem demonstrado nos últimos anos, estamos igualmente a investigar a modulação epigenética da expressão de moléculas envolvidas na regulação imunológica, visando a melhoria das estratégias de imunoterapia através da combinação com “epi-fármacos”.

PROJECTOS COM FINANCIAMENTO EXTERNO

1-HyTherCaP-“Hidralazina: uma nova abordagem terapêutica no Carcinoma da Próstata Resistente à Castração”, FCT-POCI-01-0145-FEDER-29030: 196.448,85€ (2018-2020).

O carcinoma da próstata (CaP) é uma das neoplasias malignas mais prevalentes no mundo e uma das principais causas de morbilidade e mortalidade oncológica. Em Portugal é o cancro mais incidente e a 3ª causa de morte por cancro no homem (1, 2). Apesar da maioria dos CaPs diagnosticados serem clinicamente indolentes, cerca de 20 a 30% dos doentes desenvolve doença letal (3). Atualmente, as estratégias terapêuticas para doença avançada não são curativas, verificando-se progressão para a forma letal de doença resistente à castração (PcRC) (4), sendo imperativo o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas baseadas na biologia do CaP. O Recetor de Androgénios (RA) possui um papel chave no desenvolvimento e progressão do CaP (5). A sobrexpressão, mutação, amplificação e variantes alternativas de splicing bem como a desregulação epigenética são os mecanismos mais frequentes de resistência à Terapia de Ablação de androgénios (TAA) (6, 7). Contudo, cerca de 20-30% dos PcRC apresentam perda de expressão do RA (8, 9), não relacionada com mutações ou deleções (10, 11), sendo a hipermetilação do promotor do RA um dos mecanismos de perda de expressão (12, 13). Recentemente, demonstrámos que a Hidralazina, fármaco anti-hipertensor com acção desmetilante, tem a capacidade de atenuar o fenótipo tumoral do CaP sendo este efeito particularmente evidente na linha celular de PcRC com hipermetilação do AR (DU145) (14). Este fármaco restabeleceu a expressão do RA e re-sensibilizou as células para os antiandrogénios convencionais, sugerindo efeito terapêutico promissor em PcRC. Os principais objetivos deste projeto são confirmar o mecanismo de ação da Hidralazina em PcRC e definir o subgrupo de doentes com PcRP devido à perda do RA que poderão beneficiar desta terapêutica. Este projeto tem por base a vasta experiência de uma equipa multidisciplinar com domínio nas áreas de modulação epigenética, cultura de células 2D e 3D in vitro, biologia molecular, nanotecnologia e patologia. Para cumprir os objetivos serão realizadas as seguintes ações: a) Metilação in vitro do RA com a colaboração de uma consultora internacional especializada nesta metodologia; b) Desenvolvimento de modelos 3D de CaP, por membros do CICECO; c) Testar a distribuição da Hidralazina em nanolipossomas, produzidos em colaboração com a empresa NanoSTAR, no intuito de reduzir a dose efetiva de fármaco; d) Identificação de biomarcadores preditivos de resposta à Hidralazina e validação numa coorte de doentes com PCa. Esta atividade e todos os ensaios farmacológicos e fenotípicos, serão realizados no Grupo Epigenética e Biologia do Cancro (IPO-Porto) onde todos os membros da equipa têm experiência nestas metodologias. O IPOPorto é centro de referência oncológico para tratamento de doentes com TAA. O projeto pretende desenvolver uma alternativa terapêutica acessível e de baixo custo com o intuito de prolongar e incrementar a qualidade de vida de doentes com PcRC.

Publicações:

  • Moreira-Silva F, Camilo V, Gaspar V, Mano JF, Henrique R, Jerónimo C. Repurposing Old Drugs into New Epigenetic Inhibitors: Promising Candidates for Prostate Cancer Treatment? Pharmaceutics 12; 410, 2020.
  • Antunes J, Gaspar, VM, Ferreira, L, Monteiro, M, Henrique, R, Jeronimo, C and Mano, JF. In-air production of 3D co-culture tumor spheroid hydrogels for expedited drug screening. Acta Biomater. 94:392-409, 2019.
  • Marques-Magalhães Â, Graça I, Henrique R, Jerónimo C. Targeting DNA Methyltranferases in Urological Tumors. Front Pharmacol 13;9:366, 2018.

2-EpiMarkGermCell-“Desenvolvimento de novos biomarcadores epigenéticos prognósticos e preditivos para tumores malignos de células germinativas testiculares”, FCT- POCI-01-0145-FEDER-29043: 239.923,86€ (2018-2020).

Este projeto pretende contribuir para a melhoria dos cuidados prestados aos doentes com tumores malignos de células germinativas do testículo (TGCT) e surge na sequência do reconhecimento do IPO Porto (em parceria com Centro Hospitalar do Porto) como Centro de Referência para diagnóstico e tratamento de cancro testicular. Na Região Norte, de acordo com os dados mais recentes do RORENO (2011) a taxa de incidência padronizada de cancro testicular é de 4,3/100000 (cerca de 75 casos/ano) sendo o cancro mais frequente em homens jovens (15-44 anos) [1]. Valores semelhantes são verificados a nível mundial, sendo expectável que em 2030 o número de novos casos ultrapasse os 65000 [2]. Apesar do excelente prognóstico, cerca de 15-20% dos doentes com tumor disseminado desenvolvem recorrência, apresentando mau prognóstico. Alguns tumores são resistentes à terapêutica com cisplatina, não estando completamente esclarecidos os mecanismos subjacentes nem existindo biomarcadores preditivos da mesma. Finalmente, a sensibilidade dos marcadores séricos em uso é inferior a 60%, limitando a monitorização e identificação precoce de recidiva. A equipa de investigação do IR e Co-IR dedica-se há mais de uma década à caracterização do epigenoma de células tumorais, através do estabelecimento do perfil de metilação do DNA, modificações pós-tradução de histonas e alteração dos padrões de expressão dos miRNA, identificando alterações funcionais envolvidas na perda da homeostase epigenética. Este conhecimento traduziu-se no desenvolvimento de biomarcadores epigenéticos dirigidos à deteção precoce, diagnóstico, prognóstico e predição de resposta à terapêutica em tumores urológicos, privilegiando a sua utilização em amostras clínicas obtidas por métodos não invasivos ou minimamente invasivos como as biópsias líquidas, incluindo plasma e sedimentos urinários. Assim, foram publicados painéis de marcadores epigenéticos para cancros da próstata (metilação do promotor do gene APC com valor prognóstico [3] e dos genes codificantes do miR-34b/c, miR-129-2 & miR-193b para deteção precoce em urina [4]), bexiga (metilação do promotor dos genes GDF15, TMEFF2 e VIM para deteção com elevada acuidade em urina [5]) e rim (níveis de expressão de miR-141 e miR-200b para deteção específica dos principais tipos histológicos [6]). Assim, pretendemos desenvolver um conjunto de biomarcadores epigenéticos para TGCT, passíveis de serem analisados em biópsias líquidas, permitindo melhor avaliação do prognóstico e predição de resistência à quimioterapia, auxiliando na monitorização durante e após o tratamento. Para além da experiência acumulada no GEBC, contamos com a colaboração do Prof. Leendert Looijenga (Universidade Erasmus, Roterdão), reconhecido investigador nesta área, como consultor científico, permitindo a utilização de equipamentos de última geração para a descoberta de novos biomarcadores (metilação aberrante do DNA, enzimas remodeladoras da cromatina e expressão diferencial de microRNAs).

Publicações:

  • Lobo J, Alzamora MA, Guimarães R, Cantante M, Lopes P, Braga I, Maurício J, Jerónimo C, Henrique R. p53 and MDM2 expression in primary and metastatic testicular germ cell tumors: Association with clinical outcome. Andrology 2020.
  • Lobo J, Jerónimo C, Henrique R. Targeting the Immune system and Epigenetic Landscape of Urological Tumors. Int. J. Mol. Sci. 21(3), 829, 2020.
  • Lobo J, Pinto C, Pinheiro M, Lobo F, Sousa N, Lopes P, Looijenga LHJ, Jerónimo C, Teixeira MR, Henrique R. Widening the spectrum of Lynch syndrome: first report of testicular seminoma attributable to MSH2 loss. Histopathology 76(3):486-489, 2020.
  • Lobo, J, Rodrigues, A, Guimaraes, R, Cantante, M, Lopes, P, Mauricio, J, Oliveira, J, Jeronimo, C and Henrique, R. Detailed Characterization of Immune Cell Infiltrate and Expression of Immune Checkpoint Molecules PD-L1/CTLA-4 and MMR Proteins in Testicular Germ Cell Tumors Disclose Novel Disease Biomarkers. Cancers (Basel).11(10):1535, 2019.
  • Lobo J, Nunes SP, Gillis AJM, Barros-Silva D, Miranda-Gonçalves V, van den Berg A, Cantante M, Guimarães R, Henrique R#, Jerónimo C#, Looijenga LHJ#. XIST-promoter demethylation as tissue biomarker for testicular germ cell tumors and spermatogenesis quality. Cancers 11(9), 2019.
  • Lobo J, Barros-Silva D, Henrique R, Jerónimo C. The Emerging Role of Epitranscriptomics in Cancer: Focus on Urological Tumors. Genes 9(11). pii: E552, 2018.
  • Lobo J, Costa AL, Cantante M, Guimarães R, Lopes P, Antunes L, Braga I, Oliveira J, Pelizzola M, Henrique R, Jerónimo C.m6A RNA modification and its writer/reader VIRMA/YTHDF3 in testicular germ cell tumors: a role in seminoma phenotype maintenance. J Transl Med. 17(1):79, 2019.
  • Lobo J, Henrique R, Jerónimo C.The Role of DNA/Histone Modifying Enzymes and Chromatin Remodeling Complexes in Testicular Germ Cell Tumors. Cancers (Basel) 11(1). pii: E6., 2018.
  • Lobo J, Costa AL, Vilela-Salgueiro B, Rodrigues Â, Guimarães R, Cantante M, Lopes P, Antunes L, Jerónimo C, Henrique R. Testicular germ cell tumors: revisiting a series in light of the new WHO classification and AJCC staging systems, focusing on challenges for pathologists. Hum Pathol. pii: S0046-8177 (18) 30283-1, 2018.
  • Costa AL, Moreira-Barbosa C, Lobo J, Vilela-Salgueiro B, Cantante M, Guimarães R, Lopes P, Braga I, Oliveira J, Antunes L, Henrique R, Jerónimo C. DNA methylation profiling as a tool for testicular germ cell tumors subtyping. 2018. doi: 10.2217/epi-2018-0034

3 –Caracterização do perfil imunológico de amostras clínicas por análise e correlação de ihc e de expressão génica com os resultados clínicos de apoio às estratégias terapêuticas para anticorpos icos e pd-l1-ic -kymab, Financiamento: 99.723,20€ (2019-2021).

Este projeto tem como objetivo a evolução de programas desde a fase experimental até à aplicação na clínica, através da compreensão da expressão de alvos terapêuticos em amostras de relevância clínica e da sua correlação com características clínico-patológicas e prognóstico dos pacientes. As amostras utilizadas neste estudo são parte do arquivo do Serviço de Anatomia Patológica (Biobanco do IPO-Porto). Os resultados deste trabalho, que irão incluir perfis proteicos e expressão génica, permitirão melhorar estratégias clínicas, nomeadamente dos ensaios clínicos KY1044 e KY1043. Adicionalmente, a avaliação da expressão dos alvos que se mostraram relevantes em linfócitos, macrófagos e/ou células dendríticas em diferentes modelos tumorais, poderão constituir ferramentas chave para ações terapêuticas relevantes para o tratamento do cancro.

PROJETOS COM FINANCIAMENTO INTERNO

MethylBiom4Can– CI-IPOP-74-2016, Budget: 182.850,09€ (2016-2020)

Publicações:

Constâncio, V, Nunes, SP, Henrique, R and Jerónimo, C. DNA Methylation-Based Testing in Liquid Biopsies as Detection and Prognostic Biomarkers for the Four Major Cancer Types. Cells 9(3), 2020.

Constancio, V, Nunes, SP, Moreira-Barbosa, C, Freitas, R, Oliveira, J, Pousa, I, Oliveira, J, Soares, M, Dias, CG, Dias, T, Antunes, L, Henrique, R and Jeronimo, C. Early detection of the major male cancer types in blood-based liquid biopsies using a DNA methylation panel. Clinical epigenetics. 11(1):175, 2019.

Nunes SP, Diniz F, Moreira-Barbosa C, Constâncio V, Silva AV, Oliveira J, Soares M, Paulino S, Cunha AL, Rodrigues J, Antunes L, Henrique R, Jerónimo C. Subtyping Lung Cancer Using DNA Methylation in Liquid Biopsies. J Clin Med. 8(9). pii: E1500, 2019.

Moreira-Barbosa C, et al. Comparing diagnostic and prognostic performance of two-gene promoter methylation panels in tissue biopsies and urines of prostate cancer patients. Clin Epigenetics. 10(1):132. 2018.

Nunes SP, Moreira-Barbosa C, Salta S, Palma de Sousa S, Pousa I, Oliveira J, Soares M, Rego L, Dias T, Rodrigues J, Antunes L, Henrique R, Jerónimo C. Cell-Free DNA Methylation of Selected Genes Allows for Early Detection of the Major Cancers in Women. Cancers 10(10). pii: E357, 2018.

Salta S, Nunes SP et al. A DNA Methylation-Based Test for Breast Cancer Detection in Circulating Cell-Free DNA. J Clin Med. 7;7(11). pii: E420, 2018

Freitas M, Ferreira F, Carvalho S, Silva F, Lopes P, Antunes L, Salta S, Diniz F, Santos LL, Videira JF, Henrique R, Jerónimo C. A Novel DNA Methylation Panel Accurately Detects Colorectal Cancer Independently of Molecular Pathway J Transl Med 16(1):45, 2018.

 

MCTKidCan– CI-IPOP-92-2018, Budget: 55,000€ (2018-2020)

Miranda-Gonçalves V, Lameirinhas A, Henrique R, Baltazar F, Jerónimo C. The metabolic landscape of urological cancers: New therapeutic perspectives. Cancer Lett. 477:76-87, 2020.

Miranda-Gonçalves V, Lameirinhas A, Macedo-Silva C, Lobo J, C Dias P, Ferreira V, Henrique R, Jerónimo C. Lactate Increases Renal Cell Carcinoma Aggressiveness through Sirtuin 1-Dependent Epithelial Mesenchymal Transition Axis Regulation. Cells 9(4):E1053. 2020.

Lameirinhas A, Miranda-Gonçalves V, Henrique R, Jerónimo C. The Complex Interplay between Metabolic Reprogramming and Epigenetic Alterations in Renal Cell Carcinoma. Genes 10(4). pii: E264, 2019.

PUBLICAÇÕES SELECCIONADAS
  1. Outeiro-Pinho G, Barros-Silva D, Aznar E, Sousa AI, Vieira-Coimbra M, Oliveira J, Gonçalves CS, Costa BM, Junker K, Henrique R, Jerónimo C. MicroRNA-30a-5pme: a novel diagnostic and prognostic biomarker for clear cell renal cell carcinoma in tissue and urine samples. J Exp Clin Cancer Res. 39(1):98, 2020.
  2. Monteiro-Reis S, Lameirinhas A, Miranda-Gonçalves V, Felizardo D, Dias PC, Oliveira J, Graça I, Gonçalves CS, Costa BM, Henrique R, Jerónimo C. Sirtuins’ Deregulation in Bladder Cancer: SIRT7 Is Implicated in Tumor Progression through Epithelial to Mesenchymal Transition Promotion. Cancers (Basel). 12(5):E1066, 2020. (IF: 6.162)
  3. Barros-Silva D, Lobo J, Guimarães-Teixeira C, Carneiro I, Oliveira J, Martens-Uzunova ES, Henrique R, Jerónimo C. VIRMA-Dependent N6-Methyladenosine Modifications Regulate the Expression of Long Non-Coding RNAs CCAT1 and CCAT2 in Prostate Cancer. Cancers 12(4):E771, 2020. (IF: 6.162)
  4. Estevão-Pereira H, Lobo J, Salta S, Amorim M, Lopes P, Cantante M, Reis B, Antunes L, Castro F, Palma de Sousa S, Gonçalves CS, Costa BM, Henrique R, Jerónimo C. Overexpression of circulating MiR-30b-5p identifies advanced breast cancer. J Transl Med. 17(1):435, 2019. (IF: 4.098).
  5. Bidarra D, Constâncio V, Barros-Silva D, Ramalho-Carvalho J, Moreira-Barbosa C, Antunes L, Maurício J, Oliveira J, Henrique R, Jerónimo C. Circulating MicroRNAs as Biomarkers for Prostate Cancer Detection and Metastasis Development Prediction. Front Oncol. 9:900, 2019. (IF: 4.137)
  6. Vilela-Salgueiro B, et al. Germ cell tumour subtypes display differential expression of microRNA371a-3p. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 373, 2018.(IF: 5.666)
  7. Barros-Silva D, et al. MicroRNA-27a-5p regulation by promoter methylation and MYC signaling in prostate carcinogenesis. Cell Death Dis 9(2):167, 2018. (IF: 5.638)
  8. Ramalho-Carvalho J et al. Epigenetic disruption of miR-130a promotes prostate cancer by targeting SEC23B and DEPDC1. Cancer Lett 385:150-159, 2017. (IF: 6.375)
  9. Padrao, NA, et al. MicroRNA promoter methylation: a new tool for accurate detection of urothelial carcinoma. Br J Cancer;116(5):634-9, 2017. (IF: 6.176)
  10. Ramalho-Carvalho J, et al. Downregulation of miR-130b~301b cluster is mediated by aberrant promoter methylation and impairs cellular senescence in prostate cancer. J Hematol Oncol 10(1):43, 2017. (IF: 7.333)
PATENTES

(2012) Métodos e biomarcadores para detecção de cancro de bexiga

EUA 20130210011 / EP 2630261 A1 / WO 2012052844 A1 (em colaboração Hospital Universitário de Oslo)

COLABORAÇÕES NACIONAIS

Dr. Bruno Costa-Silva, Fundação Champalimaud

Prof. Celso Reis, IPATIMUP, i3S

Prof. Joana Paredes, IPATIMUP, i3S

Prof. Fátima Baltazar & Dr. Bruno Costa, ICVS/3Bs, U. Minho

Profs. Fernando Jorge Monteiro & Susana Sousa; INEB, I3S

Prof. Goreti Sales, U. Coimbra

Prof. João F Mano, CICECO – U. Aveiro

Profs. Luisa Helguero & Margarida Fardilha, IBiMED, U. Aveiro

Prof. Maria José Oliveira, INEB, i3S

Dr. Meriem Lamghari, INEB, i3S

Prof. Paula Guedes & Prof. Márcia Carvalho, REQUIMTE-FF, U. Porto

Prof. Raquel Almeida, IPATIMUP, i3S

Dr. Renata Freitas, IBMC, i3S

Prof. Regina Silva, ESS, PP

 

COLABORAÇÕES INTERNACIONAIS

Dr. Aamir Ahmed, King’s College London, UK

Prof. Antonio Lopez-Beltran, Cordoba University Medical School, Cordoba, Spain

Dr. Elena Martens-Uzunova, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands

Dr. Florence Le Calvez-Kelm, IARC, Lyon, France

Dr. Guro Lind, Radium Hospital, Oslo, Norway

Dr. Jesús M. Paramio, Molecular Oncology Unit, CIEMAT, &  Instituto de Investigacion Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Spain

Prof. Leendert H. J. Looijenga, Princess Máxima Center for Pediatric Oncology, Utrecht, The Netherlands

Prof. Lucia Altucci, School in Life Sciences, Università degli studi della Campania “Luigi Vanvitelli”, Naples, Italy

Prof. Marianne G. Rots, Groningen, The Netherlands

Prof. Matthias Schwab, Dr. Margarete Fischer-Bosch Institute of Clinical Pharmacology, Stuttgart, Germany

Dr. Paola Arimondo, Institute Pasteur, Paris, France

Dr. Wilbert Zwart, NKI, Amsterdam, The Netherlands

Prof. Valérie Taly, Université Paris Descartes, Paris, France

LINKS

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https://www.researchgate.net/lab/Cancer-Biology-and-Epigenetics-Group-Research-Center-LAB3-IPO-Porto-Carmen-Jeronimo

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Epigenetic Chemical Biology (EPICHEM) http://epichembio.eu/

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