Grupo de Oncogenética
O Grupo de Oncogenética estuda a interação entre a predisposição hereditária para cancro e o padrão de alterações genéticas adquiridas que lhe dão origem, a fim de compreender os mecanismos de iniciação e progressão tumoral e seu papel na resposta e resistência terapêutica. De facto, os campos da genética germinativa e somática estão progressivamente mais interligados, como exemplificado pelas assinaturas mutacionais partilhadas que podem ter valor preditivo semelhante para a terapia alvo do cancro. Vários modelos tumorais biologicamente e clinicamente relevantes são estudados, com ênfase no cancro da próstata. É um grupo de investigação multidisciplinar que inclui médicos, farmacêuticos, bioquímicos e biólogos, todos especializados em Oncogenética.
COORDENADOR CIENTÍFICO
Manuel R. Teixeira, MD, PhD
ORCID ID: 0000-0002-4896-5982
Investigador Coordenador
Diretor do Serviço de Genética Laboratorial do IPO Porto / Coordenador do Grupo de Oncogenética do CI-IPOP / Prof. Catedrático Convidado (Genética Médica e Oncogenética), Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar (ICBAS), Universidade do Porto
E-mail: manuel.teixeira[at]ipoporto.min-saude.pt
EQUIPA
Investigadores Sénior
Paula Paulo, PhD
ORCID ID: 0000-0001-8387-2127
Investigador Auxiliar
Investigador Sénior no Grupo de Oncogenética do CI-IPOP
Email: paula.paulo@ipoporto.min-saude.pt
Investigadores Júnior
Andreia Brandão, PhD
ORCID ID: 0000-0003-0938-1543
E-mail: andreia.aguiar.brandao[at]ipoporto.min-saude.pt
Bernard Orr, PhD
ORCID ID: 0000-0002-9159-7644
E-mail: i13009@ipoporto.min-saude.pt
Investigadores Convidados
Sofia Maia, MD, PhD
Ciência ID: 8713-CBDB-1CD0
Assistente Hospitalar de Genética Médica
Centro Hospitalar Universitário de Coimbra
E-mail: s.maia@chuc.min-saude.pt
Doutorandos
Elsa Paiva, MSc (IPOP)
Ciência ID: 8214-06A6-66AB
E-mail: i36026@ipoporto.min-saude.pt
Pedro Gomes, MSc (IPOP/ FPCEUP)
Ciência ID: 1412-DEE3-E085
E-mail: pedro.silva.gomes@ipoporto.min-saude.pt
Rita Canário, MD(IPOP/i3S)
Ciência ID: 4D16-8D65-7129
E-mail: rita.canario@ipoporto.min-saude.pt
Assistentes de Investigação
Manuela Pinheiro, PhD
Ciência ID: 0216-6A5F-4983
E-mail: Manuela.Pinheiro@ipoporto.min-saude.pt
Cátia Gonçalves, MSc
Ciência ID: C01A-FB73-0A85
E-mail: catia.goncalves@ipoporto.min-saude.pt
Mestrandos
Luca Rocha, BSc
Ciência ID: E411-0DDE-36D7
E-mail: luca.rocha@ipoporto.min-saude.pt
Madalena Ribeiro, Bsc
Ciência ID: F317-C67A-EDEE
E-mail: madalena.corado@ipoporto.min-saude.pt
Sofia Costa, BSc
Ciência ID: 0018-D631-03E9
E-mail: sofia.costa@ipoporto.min-saude.pt
Outros colaboradores
Ana Barbosa, PhD
Técnico Superior
Ciência ID: E519-6872-5FE9
Ana Peixoto, PhD
Farmacêutico (Assistente)
Ciência ID: 2014-3C52-DAC7
Adriana Resende, MSc
Técnico Superior
Ciência ID: 2418-F824-8B08
Carla Pinto, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: 271F-E46E-86E8
Carla Escudeiro, MSc
Técnico Superior
Ciência ID: B21B-3C92-5EB8
Catarina Santos, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: AC19-D7A8-6DE9
Cecília Correia, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assessor Superior)
Ciência ID: 0E10-1002-4547
Gabriela Soares, MD
Assistente Graduado de Genética Médica
Ciência ID: 311B-86C6-1C9B
Isabel Santos, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assessor)
Ciência ID: 0C13-B632-9D1D
Joana Guerra, MSc (IPOP)
Técnico Superior
Ciência ID: EC17-9634-91E6
Joana Vieira, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: 751D-0AB6-2951
João Silva, MD
Assistente Graduado de Genética Médica
Ciência ID: A217-7877-3BB1
Lurdes Torres, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: A113-39B0-F44B
Patrícia Arinto, MSc
Técnico Superior
Ciência ID: 9F18-FB90-3ED9
Patrícia Rocha, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: 2715-3C44-24D7
Susana Bizarro, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: E011-B9A0-8B3F
Susana Lisboa, MSc
Técnico Superior de Saúde (Assistente)
Ciência ID: 2017-BE12-C7F5
OBJETIVOS
As principais linhas de investigação para o período 2024-2026 são as seguintes:
- Caracterizar em maior detalhe a contribuição para a carcinogénese dos genes PRUNE2, BUB1B e IPO4, que descobrimos recentemente como candidatos a genes de predisposição para cancro da próstata, contribuindo para explicar a heritabilidade em falta desta doença.
- Compreender a base poligénica da predisposição hereditária para cancro da próstata utilizando uma abordagem integrativa multi-ómica combinando estratégias genómicas e transcriptómicas.
- Usar estratégias baseadas em células para rastrear variantes genéticas e compostos direcionados a genes relacionados aos cílios para o desenvolvimento e terapia do cancro da próstata.
- Avaliar a utilidade potencial das terapias anti-EGFR em subtipos de cancro da próstata positivos para rearranjos ETS.
PROJETOS COM FINANCIAMENTO EXTERNO
PRUNE2 – “PRUNE2 gene as a novel dual-role biomarker for prostate cancer inherited predisposition and therapy response”; FCT (2023.01928.RESTART); Orçamento: 49,800€ (2023-2025) (PI: Andreia Brandão)
Com base em descobertas anteriores, este projeto visa combinar abordagens genómicas, transcriptómicas e computacionais para consolidar o PRUNE2 como um novo gene de predisposição para cancro da próstata e avaliar seu potencial como biomarcador preditivo.
Publicações
Cardoso M, Maia S, Brandão A, Sahasrabudhe R, Lott P, Belter N, Carvajal-Carmona LG, Paulo P, Teixeira MR. Exome sequencing of affected duos and trios uncovers PRUNE2 as a novel prostate cancer predisposition gene. Br J Cancer. 2023; 128(6):1077-1085. doi: 10.1038/s41416-022-02125-6. PMID: 36564567.
PROJETOS COM FINANCIAMENTO INTERNO
ctDNA-BRCA – “Identification of somatic and germline mutations in circulating tumor DNA in ovarian cancer patients and in germline BRCA1/BRCA2 mutation carriers undergoing cancer screening” (PI 71-CI-IPOP-35-2016), Orçamento: 90 mil € (2016-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto visa explorar o uso de ctDNA como uma alternativa para testes genéticos preditivos não invasivos para terapia direcionada em pacientes com cancro do ovário com mutações germinativas ou somáticas de BRCA1/2, bem como no cenário de rastreio de cancro em portadores de alto risco com mutações germinativas nos genes BRCA1 /2.
Publicações
Barbosa A, Pinto P, Peixoto A, Guerra J, Pinheiro M, Santos C, Pinto C, Escudeiro C, Bartosch C, Santos R, Brandão A, Silva J, Teixeira MR. Next generation sequencing of tumor and matched plasma samples: identification of somatic variants in ctDNA from ovarian cancer patients. Front Oncol. 2021; 11:754094. doi: 10.3389/fonc.2021.754094. PMID: 34660321.
Barbosa A, Peixoto A, Pinto P, Pinheiro M, Teixeira MR. Potential clinical applications of circulating cell-free DNA in ovarian cancer patients. Expert Rev Mol Med. 2018; 20:e6. doi: 10.1017/erm.2018.5. PMID: 30558693.
ctDNA-Cancer – “Validation of liquid biopsies for predictive biomarker testing, therapy response monitoring, and resistance mechanism identification in cancer patients” (PI 82-CI-IPOP-54-2017), Orçamento: 35 mil € (2017-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo avaliar a deteção de alterações genéticas no ctDNA como ferramenta para testes preditivos de biomarcadores, monitorização da resposta terapêutica e identificação de mecanismos de resistência em pacientes com cancro candidatos ou em tratamento com terapias biológicas dirigidas.
Publicações
Pinheiro M, Peixoto A, Rocha P, Veiga I, Pinto C, Santos C, Pinto P, Guerra J, Escudeiro C, Barbosa A, Silva J, Teixeira MR. KRAS and NRAS mutational analysis in plasma ctDNA from patients with metastatic colorectal cancer by real-time PCR and digital PCR. Int J Colorectal Dis. 2022; 37(4):895-905. doi: 10.1007/s00384-022-04126-6. PMID: 35303157.
CaGaGen – “Identification of germline mutations by gene-panel next generation sequencing in familial tubular and mixed tubular-diffuse gastric cancer” (PI 84-CI-IPOP-56-2017), Orçamento: 90 mil € (2017-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto visa identificar genes adicionais envolvidos na predisposição hereditária para cancro gástrico difuso, tubular e misto, o que pode permitir vigilância clínica e/ou profilaxia orientada pelo genótipo.
Publicações
Guerra J, Pinto C, Pinto P, Pinheiro M, Santos C, Peixoto A, Escudeiro C, Barbosa A, Porto M, Francisco I, Lopes P, Isidoro AR, Cunha AL, Albuquerque C, Claro I, Oliveira C, Silva J, Teixeira MR. Frequency of CDH1, CTNNA1 and CTNND1 germline variants in families with diffuse and mixed gastric cancer. Cancers (Basel). 2023; 15(17):4313. doi: 10.3390/cancers15174313. PMID: 37686589.
Fewings E, Larionov A, Redman J, Goldgraben MA, Scarth J, Richardson S, Brewer C, Davidson R, Ellis I, Evans DG, Halliday D, Izatt L, Marks P, McConnell V, Verbist L, Mayes R, Clark GR, Hadfield J, Chin SF, Teixeira MR, Giger OT, Hardwick R, di Pietro M, O’Donovan M, Pharoah P, Caldas C, Fitzgerald RC, Tischkowitz M. Germline pathogenic variants in PALB2 and other cancer-predisposing genes in families with hereditary diffuse gastric cancer without CDH1 mutation: a whole-exome sequencing study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3(7):489-498. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30079-7. PMID: 29706558.
Sahasrabudhe R, Lott P, Bohorquez M, Toal T, Estrada AP, Suarez JJ, Brea-Fernández A, Cameselle-Teijeiro J, Pinto C, Ramos I, Mantilla A, Prieto R, Corvalan A, Norero E, Alvarez C, Tapia T, Carvallo P, Gonzalez LM, Cock-Rada A, Solano A, Neffa F, Della Valle A, Yau C, Soares G, Borowsky A, Hu N, He LJ, Han XY; Latin American Gastric Cancer Genetics Collaborative Group; Taylor PR, Goldstein AM, Torres J, Echeverry M, Ruiz-Ponte C, Teixeira MR, Carvajal-Carmona LG. Germline mutations in PALB2, BRCA1, and RAD51C, which regulate DNA recombination repair, in patients with gastric cancer. Gastroenterology. 2017; 152(5):983-986.e6. doi: 10.1053/j.gastro.2016.12.010. PMID: 28024868.
LUNG-ctDNA – “Characterization of targeted therapy resistance mechanisms in EGFR/ALK/ROS1/BRAF-positive NSCLC by gene panel NGS in circulating cell-free DNA” (PI 138-CI-IPOP-126-2019), Orçamento: 15 mil € (2021-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo avaliar a sensibilidade do NGS do ctDNA para detetar a alteração molecular primária em pacientes com CPNPC que progridem após tratamento direcionado de primeira linha com uma terapia biológica aprovada para esses subtipos moleculares, descrever o padrão de mecanismos de resistência em pacientes com CPNPC positivo para EGFR, BRAF, ALK ou ROS1 que progrediu após tratamento de primeira linha, avaliar a taxa de acesso potencial a outras terapias direcionadas aprovadas ou off-label, e para avaliar o impacto potencial desta estratégia para reduzir a taxa de rebiópsias nestes pacientes.
VATER – “Landscape of somatic and germline genetic alterations in ampullary carcinomas” (PI 140-CI-IPOP-128-2020), Orçamento: 15 mil € (2019-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo realizar a pesquisa de mutações BRCA1/BRCA2 em numa grande série de carcinomas da ampôla de Vater para confirmar a associação que identificamos anteriormente de mutações nesses genes com esta neoplasia rara, para avaliar a presença de variantes deletérias da linha germinativa em outros genes envolvidos na reparação de DNA, nomeadamente, genes da via da anemia de Fanconi e genes envolvidos na recombinação homóloga em pacientes com carcinomas ampulares, e caracterizar o padrão de variantes somáticas em genes de reparação de ADN em carcinomas ampulares.
MetPC – “Simultaneous detection of germline and somatic mutations in DNA repair genes by next generation sequencing of tumor samples and cell-free DNA from metastatic prostate cancer patients” (PI 141-CI-IPOP-129-2020), Orçamento: 75 mil € (2021-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo avaliar a viabilidade e a sensibilidade da deteção de mutações germinativas e somáticas em genes de recombinação homóloga em DNA em circulação livre de células (cfDNA) em pacientes com cancro da próstata metastático que não possuem uma amostra de tumor de arquivo analisável ou disponível.
PATHSEARCH – “Understanding the polygenic basis of hereditary predisposition to prostate cancer: a multi-omics integrative approach combining genomics and transcriptomics” (PI 161-CI-IPOP-154-2021), Orçamento: 10 mil € (2022-2028) (PI: Andreia Brandão)
Este projeto visa compreender a base poligénica da predisposição hereditária para cancro da próstata utilizando uma abordagem integrativa multi-ómica, combinando estratégias genómicas e transcriptómicas.
TREATCILIA – “Theragnostic exploitation of ciliogenesis defects in prostate cancer – building bridges” (PI 162-CI-IPOP-155-2021), Orçamento: 45 mil € (2022-2025) (PI: Paula Paulo)
Este projeto visa utilizar estratégias baseadas em células para rastrear variantes genéticas e compostos direcionados a genes relacionados com os cílios para o desenvolvimento e terapia do cancro da próstata.
POLYRISK – “Impact of multigene next generation sequencing and polygenic risk score for breast cancer predisposition” (PI 163-CI-IPOP-156-2021), Orçamento: 10 mil € (2022-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo avaliar a prevalência de variantes patogénicas em genes de suscetibilidade em pacientes com cancro da mama que não preenchem aos critérios da NICE, mas que cumprem aos critérios MCGplus para testes genéticos.
ETS-EGFR-CRC – “Identification of markers of resistance to anti-EGFR therapy in colorectal carcinoma” (PI 205-CI-IPOP-08-2023), Orçamento: 5 mil € (2023-2024) (PI: Paula Paulo)
Este projeto visa compreender se a expressão de fatores de transcrição PEA3 e/ou GRPR está associada à resistência à terapia anti-EGFR em doentes com cancro colo-rectal RASwt, revelando eventualmente uma assinatura molecular que possa orientar abordagens terapêuticas alternativas.
HLEU – “Inherited predisposition to hematological malignancies” (PI 206-CI-IPOP-29-2023), Orçamento: 5 mil € (2023-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo identificar variantes germinativas que sejam responsáveis por predisposição hereditária para neoplasias hematológicas malignas, com ou sem associação com outras neoplasias, em pacientes com histórico pessoal e/ou familiar da doença.
ETS-EGFR-PC – “In vitro exploitation of the therapeutic potential of EGFR pathway inhibitors in prostate cancer cells harboring ETS rearrangements” (PI 207-CI-IPOP-30-2023), Orçamento: 30 mil € (2023-2024) (PI: Paula Paulo)
Este projeto tem como objetivo avaliar o potencial terapêutico de inibidores de EGFR e STAT3 em linhas celulares de cancro da próstata com sobre-expressão de ETV1 ou ETV4 in vitro, isoladamente ou em combinação com um inibidor de GRPR.
ctDNA-Lynch – “Detection of cancer specific genetic alterations in circulating free tumor DNA as a tool for early cancer diagnosis and follow up in Lynch syndrome patients” (PI 72-CI-IPOP-36-2016), Orçamento: 20 mil € (2016-2024) (PI: Manuel Teixeira)
Este projeto tem como objetivo avaliar a deteção de alterações genéticas no ctDNA como ferramenta para diagnóstico precoce e seguimento em pacientes e portadores de alto risco de síndrome de Lynch.
PUBLICAÇÕES SELECIONADAS
- Cardoso M, Maia S, Brandão A, Sahasrabudhe R, Lott P, Belter N, Carvajal-Carmona LG, Paulo P, Teixeira MR. Exome sequencing of affected duos and trios uncovers PRUNE2 as a novel prostate cancer predisposition gene. Br J Cancer. 2023; 128(6):1077-1085. doi: 10.1038/s41416-022-02125-6. PMID: 36564567.
- Paulo P, Cardoso M, Brandão A, Pinto P, Falconi A, Pinheiro M, Cerveira N, Silva R, Santos C, Pinto C, Peixoto A, Maia S, Teixeira MR. Genetic landscape of homologous recombination repair genes in early-onset/familial prostate cancer patients. Genes Chromosomes Cancer. 2023; 62(12):710-720. doi: 10.1002/gcc.23190. PMID: 37436117.
- Bancroft EK, Page EC, Brook MN, Thomas S, Taylor N, Pope J, McHugh J, Jones AB, Karlsson Q, Merson S, Ong KR, Hoffman J, Huber C, Maehle L, Grindedal EM, Stormorken A, Evans DG, Rothwell J, Lalloo F, Brady AF, Bartlett M, Snape K, Hanson H, James P, McKinley J, Mascarenhas L, Syngal S, Ukaegbu C, Side L, Thomas T, Barwell J, Teixeira MR, Izatt L, Suri M, Macrae FA, Poplawski N, Chen-Shtoyerman R, Ahmed M, Musgrave H, Nicolai N, Greenhalgh L, Brewer C, Pachter N, Spigelman AD, Azzabi A, Helfand BT, Halliday D, Buys S, Ramon Y Cajal T, Donaldson A, Cooney KA, Harris M, McGrath J, Davidson R, Taylor A, Cooke P, Myhill K, Hogben M, Aaronson NK, Ardern-Jones A, Bangma CH, Castro E, Dearnaley D, Dias A, Dudderidge T, Eccles DM, Green K, Eyfjord J, Falconer A, Foster CS, Gronberg H, Hamdy FC, Johannsson O, Khoo V, Lilja H, Lindeman GJ, Lubinski J, Axcrona K, Mikropoulos C, Mitra AV, Moynihan C, Ni Raghallaigh H, Rennert G, Collier R; IMPACT Study Collaborators; Offman J, Kote-Jarai Z, Eeles RA. A prospective prostate cancer screening programme for men with pathogenic variants in mismatch repair genes (IMPACT): initial results from an international prospective study. Lancet Oncol. 2021; 22(11):1618-1631. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00522-2. PMID: 34678156.
- Brandão A, Paulo P, Maia S, Pinheiro M, Peixoto A, Cardoso M, Silva MP, Santos C, Eeles RA, Kote-Jarai Z, Muir K, Ukgpcs Collaborators, Schleutker J, Wang Y, Pashayan N, Batra J, Apcb BioResource, Grönberg H, Neal DE, Nordestgaard BG, Tangen CM, Southey MC, Wolk A, Albanes D, Haiman CA, Travis RC, Stanford JL, Mucci LA, West CML, Nielsen SF, Kibel AS, Cussenot O, Berndt SI, Koutros S, Sørensen KD, Cybulski C, Grindedal EM, Park JY, Ingles SA, Maier C, Hamilton RJ, Rosenstein BS, Vega A, The Impact Study Steering Committee And Collaborators, Kogevinas M, Wiklund F, Penney KL, Brenner H, John EM, Kaneva R, Logothetis CJ, Neuhausen SL, Ruyck K, Razack A, Newcomb LF, Canary Pass Investigators, Lessel D, Usmani N, Claessens F, Gago-Dominguez M, Townsend PA, Roobol MJ, The Profile Study Steering Committee, The Practical Consortium, Teixeira MR. The CHEK2 variant c.349A>G is associated with prostate cancer risk and carriers share a common ancestor. Cancers (Basel). 2020; 12(11):3254. doi: 10.3390/cancers12113254. PMID: 33158149.
- Paulo P, Maia S, Pinto C, Pinto P, Monteiro A, Peixoto A, Teixeira MR. Targeted next generation sequencing identifies functionally deleterious germline mutations in novel genes in early-onset/familial prostate cancer. PLoS Genet. 2018; 14(4):e1007355. doi: 10.1371/journal.pgen.1007355. PMID: 29659569.
PATENTES
(2012) Methods and biomarkers for detection of bladder cancer; US 20130210011/ EP 2630261 A1/ WO 2012052844 A1 (in collaboration Oslo University Hospital).
COLABORAÇÕES NACIONAIS
José Bessa, PhD | i3S
Hélder Maiato, PhD | i3S
Carla Oliveira, PhD | i3S
Joana Paredes, PhD | i3S
COLABORAÇÕES INTERNACIONAIS
Luis G Carvajal-Carmona, PhD
UC Davis Genome Center | EUA
Rosalind Eeles, MD, PhD (PRACTICAL consortium and IMPACT study)
Institute of Cancer Research | Reino Unido
Georgia Chenevix-Trench, PhD, FAA (CIMBA consortium)
QIMR Berghofer Medical Research Institute | Austrália
Douglas Easton, PhD (BCAC consortium)
University of Cambridge | Reino Unido
Amanda Spurdle, PhD (ENIGMA consortium)
QIMR Berghofer Medical Research Institute | Austrália
Nicoline Hoogerbrugge, MD, PhD (European Reference Network on Genetic Tumour Risk Syndromes, GENTURIS)
Radboud University Medical Center | Holanda
*A informação descrita no grupo é da inteira responsabilidade do respetivo coordenador.
equipa
